5月8日出击前最后一个小时里，珊瑚海两百海里内四艘航母上完成着同样的准备工作，唯一不同的或许是为美国飞行员发的是巧克力，而日本飞行员发的是米糕。
侦察机都在日出前出发了。命运注定搜索的飞机几乎将同时发现彼此的目标。八时十五分，美军飞行在最北边的侦察机发回报告：敌人的航空母舰特遣舰队在列克星敦号东北约一百七十五英里的海面上以每小时二十五海里的速度向南行驶。仅仅几分钟以后，美国航空母舰的无线电台收到了日本人兴高采烈的报告，显然表明他们自己也被发现了。
随后，约克城号和列克星敦号共起飞15架战斗机、46架轰炸机和21架鱼雷机共82架飞机扑向日本舰队。一小时零三刻钟以后，美突击机队发现翔鹤号和瑞鹤号正向东南方向行驶，两艘航空母舰之间相距八英里，各由两艘重型巡洋舰和驱逐舰护航。正当美国人利用宝贵的几分钟，在团团积云里组织进攻的时候，翔鹤号趁机出动了更多的战斗机，瑞鹤号则躲进下着暴雨的附近海面。
向着严密防卫着的敌人舰队的航空母舰发起首次进攻的美国飞行员，面对真正的强敌时还是乱了阵脚。鱼雷机和俯冲轰炸机被零式战斗机冲散，且缺乏配合，鱼雷射进海里，偏离目标很远，轰炸是盲目的。只有两颗炸弹击中翔鹤号，翔鹤号飞行甲板上因油燃泄漏而起火。十多分钟以后，列克星敦号上的飞机赶来了，但难于发现厚厚的云层底下的敌舰。使进攻受到进一步的挫折。只有十五架轰炸机好不容易发现了一个目标，但它们只有六架野猫式战斗机保护，很容易被零式战斗机冲散，鱼雷进攻再次失败，轰炸机又只投中一枚炸弹。
然而，美军飞行员这时士气正旺，泰勒上尉在第一次攻击之后乐观地说：
“左舷首尾约五十至一百英尺、从吃水线到飞行甲板是一片火海……在发动进攻之后约十五分钟，最后看到这艘航空母舰时，火烧得很猛烈。它一定是受到了非常严重的破坏，最后沉掉了。”
所剩的43架美军飞机返航时，却发现日本对手能够发动更有效的进攻。由于有雷达，列克星敦号的指挥官在七十多英里时就能知道敌机到来，起飞战斗机进行截击。但第5航空战队的69架舰载机在尚未受拦截之前已经分成了3个攻击队。日鱼雷机队首先飞临美舰上约克城号。由于该舰灵活地进行规避，日机的攻击未见成效。但是，在环形警戒序列中的两艘航空母舰都在自行进行规避的结果，使这两舰之间的距离迅速拉大、警戒舰只也随之一分为二，从而削弱了对空防御，给日机以可乘之隙。日机对约克城号左舷投射8条鱼雷，都被该舰避开。在随后轰炸机队开始对约克城号俯冲投弹。有一颗800磅的炸弹击中了该舰舰桥附近的飞行甲板，但仍能继续战斗。日鱼雷机队攻击列克星敦号时，成功地运用了夹击战术，从该舰舰首的两舷、15－70米高度、1000－1500米距离投射鱼雷。列克星敦号由于吨位较大，回圈半径较大，转弯不灵活，日机投射的13条鱼雷中有2条击中该舰左舷，使其锅炉舱有三处进水。
列克星敦号正在拼命规避鱼雷时，日轰炸机队又开始对其进行攻击，又有2颗炸弹命中目标。这场遭遇战只持续十三分钟，日本人飞走的时候，兴高采烈地报告：
“我们替前一天祥凤号的失败报了仇，毫不含糊地击沉了一艘‘大型航空母舰’和一艘‘中型航空母舰’。”
实际上，列克星敦号尽管由于被鱼雷和炸弹击中，产生7度横倾，但该舰调整燃油之后，恢复了平衡，继续接纳返航的飞机着舰。同时为战斗机加油加强制空。但由于燃油泄漏，列克星敦号舰内突然发生爆炸，并引起大火，火势迅速蔓延，以至无法控制。
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