陈独秀在“五四”时期对佛教的迷信化批判也是不遗余力的。他说：“我们相信尊重自然科学、实验哲学，破除迷信妄想，是我们现在社会进化的必要条件。”[38]他认为，佛教“薄现实而趋空观，厌倦偷安，人治退化，印度民族之衰微，古教宗风，不能无罪也”。[39]佛教和其他宗教，并不能解决人的生死问题，而只有科学才能真正解决这个问题。他与胡适一样，一方面继承和发扬中国传统的无神论思想传统，另一方面自觉运用近代自然科学成果，猛烈抨击“鬼神”论，指斥鬼神的存在没有科学根据。那些“泥塑木雕的偶像，本来是件无用的东西，只因有人尊重他，崇拜他，对他烧香磕头，说他灵验，于是乡愚无知的人，迷信这人造的偶像真有赏善罚恶之权，有时便不敢作恶，似乎这偶像却很有用。但是偶像这种用处，不过是迷信的人自己骗自己，非是偶像自身真有什么能力。这种偶像倘不破坏，人间永远只有自己骗自己的迷信，没有真实合理的信仰，岂不可怜!”因此，他认为“天地间鬼神的存在，倘不能确实证明，一切宗教，都是一种骗人的偶像：阿弥陀佛是骗人的；耶和华上帝也是骗人的；玉帝大帝也是骗人的；一切宗教家所尊重的崇拜的神佛仙鬼，都是无用的骗人的偶像，都应该破坏!”[40]他甚至主张“以科学代宗教，开拓吾人真实之信仰”。认为“人类将来真实之信解行证，必以科学为正轨，一切宗教皆在废弃之列。”[41]
李大钊早期是一位激进的民主主义者，痛感中国封建专制和帝国主义侵略中国之害，对于历史上维护封建专制和帝国主义的宗教神学思想，无疑都给予了坚决的批判。他说：
历稽中国、印度，乃至欧洲之自古传来之种种教宗哲派，要皆以宇宙有一具绝对理性、绝对意志之不可思议的、神秘的大主宰，曰天，曰神，曰上帝，曰绝对，曰实在，曰宇宙本源，曰宇宙本体，曰太极，曰真如，名称虽殊，要皆指此大主宰而言也。由吾人观之，其中虽不无一二叶于学理的解释，而其或本宗教之权威，或立理想之人格，信为伦理之渊源而超乎自然之上，厥说盖非生于今日世界之吾人所足取也。[42]
后来，他接受马克思主义的影响，将马克思主义的唯物史观与古今中外的各种神权史观尖锐地对立起来，并大力批判各种宗教神学的本质。他说：
古昔的历史观，大抵宗于神道，归于天命，而带有宗教的气味。当时的哲人，却以为人类的命运实为神所命定。国社的治乱兴衰，人生的吉祥祸福，一遵神定的法则而行，天命以外，无所谓历史的法则。[43]
在“五四”后期，全国兴起了规模庞大的反宗教运动。这场运动虽然主要是针对西方来华的基督教和天主教的，但是，当时“一般青年知识阶级大都迷信科学万能”，“他们以为一切宗教都是违反科学的迷信，足以消灭人的智力，束缚人的自由，是人生进步的最大障碍”。[44]作为宗教的佛教，自然免不了同样被当作“消灭人的智力、束缚人的自由”和“反科学的迷信”而受到激烈的批判。这实际上也完全否定了佛教存在的合理性。
虽然民初的新文化运动和反宗教运动在对待宗教问题上有一些过激的言行和片面的认识，但是，它们和马克思主义在中国的迅速传播以及20世纪20年代国民政府成立后相继组建中央研究院以大力推动科学事业的发展，都极大地冲击了包括佛教在内的所有在中国的宗教。30年代以后，在“以科学代宗教”的呼声之后，相继产生了“以美育代宗教”，[45]“以哲学代宗教”[46]和“以道德代宗教”[47]等等取代宗教的呼声，近代知识界的这些认识和要求对于正在崛起中的中国佛教界来说，无疑是一个非常严峻的挑战。
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