葡萄牙与中国正式的交往始于正德十一年（1516）。葡萄牙驻马六甲总督佐治·德·阿尔布克尔克（JorgedeAlboquergue）派裴来斯特罗（RafaelPerestrello）来中国做先期考察。次年，又派托马斯·皮列士（ThomasPirez）和安特拉德（FernaoPeresdeAndrade）率舰队闯到广州城下。葡萄牙舰队在从里斯本至马六甲的半个地球的海域里所向披靡，气焰冲天。托马斯·皮列士在其《东方志》中发表了其首次见到中国人的看法。他狂妄地说：“他们（中国人）是软弱的民族，没有什么了不起”，“印度政府[10]用10艘攻占马六甲的船，能够沿海岸攻占全中国”。他还对中国人使用筷子感到很惊奇，他说：“他们用两根棍子吃饭，左手把陶瓷碗放近嘴边，用两根棍子吸进去。”这位粗浅的葡萄牙使者还有了一点对中国极其奇怪的看法，他说：“中国国王不是由儿子和侄子继承王位，而是由全国会议选举产生。”[11]总之，初来乍到的葡萄牙人对中国人的印象还停留在道听途说、极其可笑的地步。
葡萄牙舰队开进珠江口，一路耀武扬威。《明武宗实录》记载，沿途“铳炮之声，震动城廓”[12]。在皮列士买通广东镇守太监前往北京晋见皇帝后，另一批葡萄牙人由乔治·阿尔瓦雷斯（GeorgeAlvares）率领来到珠江口，他们比皮列士和安特拉德更为蛮横。根据《广州府志》记载，葡萄牙人强占了广东东莞的屯门岛，“所到之处，硝磺刃铁，子女玉帛，公然搬运，沿海乡村，被其杀掠，莫敢谁何”。《明史·佛郎机传》也记载了葡萄牙人“掠买良民，筑室立寨”的恶行。
在葡萄牙人到来之前，明朝与东南海外诸国的关系是一种宗藩朝贡体系。明廷在广州设有市舶司，管理暹罗、占城、爪哇、琉球、浡泥诸国进贡与互市，实行“贡有定期，防有常制”的对外政策。来华贸易的外国船只需携带明政府发给的“勘合”，每三年进关进行一次贸易，明政府抽取20%的关税。[13]葡萄牙人的到来对这种传统的国际政治和贸易格局提出了新的挑战。
1521年，即正德十六年，明武宗暴亡，结束了他荒唐的一生。他在临死前对于明朝的对外关系留下遗命：“进贡夷人，俱给赏，令还国。”武宗无嗣，他的堂弟兴献王朱祐杬之子朱厚熜即皇帝位，是为明世宗（1521—1566年在位），年号嘉靖。这位少年天子也是15岁即位，但他即位后大整朝纲，诛佞臣，除弊政，清明一时。正在嘉靖即位之初，又一支葡萄牙船队来到广东沿海要求与中国贸易，气焰比较嚣张。礼部和兵部奏称：葡萄牙人假借通使，实则是贩货通市，并且强占广东外海岛屿，图谋不轨。嘉靖帝下令囚禁此前来华的葡萄牙使臣皮列士，并发兵驱逐在广东骄纵的葡萄牙舰队。
广东海道副使汪鋐受命指挥中国水师驱逐广东屯门岛上的葡萄牙人。葡萄牙首领阿尔瓦雷斯率领舰船7艘盘踞于此，并在屯门岛上修筑了工事，竖立了纪念柱，表示对此地的占领。汪鋐率领水师进攻葡萄牙大船，但是葡萄牙人火炮齐发，明军损失严重，第一次进攻失败。汪鋐随后制订了新的作战计划，在船上装满膏油草料，用火攻船扑向葡萄牙人的大船。葡萄牙人躲闪不及，数艘船只着火，船员跳海逃命。汪鋐还派遣一支潜水部队，将火攻中幸免的葡萄牙大船从底部凿穿。待葡萄牙人慌乱之时，汪鋐亲率4000余名兵士登上敌船与葡萄牙人对战。最终，葡萄牙人败退，趁天黑驾驶剩余的3艘船退出屯门岛海域，逃回了马六甲。屯门海战是中葡之间的第一次正面交锋，也是中国与西方国家爆发的首次战争，以中国人的胜利而告终。
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