盐酸美金刚是一种新型、低中度亲和力、电压依赖、非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗药,可非竞争性阻滞NMDA受体,降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋,防止细胞凋亡,改善记忆,是新一代改善认知功能的药物。本品血浆蛋白结合率为45%,在组织中广泛分布,分布容积为9~11L/kg。其在肝脏中只有很少被代谢,服药后57%~82%未经代谢就由尿液直接排出体外。Tmax约为6h,消除半衰期约为65h。2002年2月,欧洲专利药品委员会(CPMP)批准其用于中、重度AD患者的治疗,同年8月在德国上市,2003年10月17日被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗中、重度AD患者。
Schmitt等将患者分为盐酸美金刚组与安慰剂对照组,进行了为期24周的随机、双盲、平行临床试验,观察盐酸美金刚对中、重度AD患者的疗效。全部患者同时坚持服用多奈哌齐。采用严重障碍量表SIB分析评价方法,在0时及4、8、12、18和24周进行评估。从第8周开始,两组差异有统计学意义。SIB分析显示,盐酸美金刚组在记忆、语言和实践方面显著优于安慰剂组。表明盐酸美金刚可以改善AD患者认知能力的不足。Cummings等进行了随机、对照临床试验(分组及用药同文献),采用12项神经精神科问卷(NPI)方法,在0时及12周、24周对患者进行评价。盐酸美金刚组的NPI得分显著低于安慰剂组。表明盐酸美金刚在易怒、厌食、烦躁方面疗效显著。对于0时有易怒倾向的患者,盐酸美金刚对其改善优于安慰剂组。Schmidt等将56例中度至中、重度AD患者随机分为盐酸美金刚组与安慰剂对照组。以NPI结果作为主要评价方法。16周后,NPI结果显著改善,看护者困难指数显著降低。NPI组成部分中,最明显的改善为抑郁症(降低24.6%)、异常行为(降低16.9%)、情绪激动、恐惧、冷漠、厌食(均降低11.3%)。Wilcock等将中、重度至重度AD患者随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组,参与3项为期6个月的研究,然后将所得结果汇总分析。应用NPI对患者的整理能力、认知能力和功能性能力进行评价。在12周、24周和28周,盐酸美金刚组的疗效均显著优于对照组。以临床医生访视基础印象改变评价(CIBIC-plus)评价整体能力,以SIB评价认知能力,以阿尔茨海默病协作学习日常生活能力问卷(ADCS-ADL)评价功能性能力。结果显示,对照组患者的病情加速加重,而盐酸美金刚组病情显著改善。患者耐受性良好,在不良反应方面两组差异无统计学意义。
一项24周的双盲临床试验中,350例中、重度AD患者被随机分为盐酸美金刚组和安慰剂对照组,不接受胆碱酯酶抑制剂治疗。以SIB、CIBICplus、ADCS-ADL(19)作为评价方法。其中SIB和CIBIC-plus在12周、18周的结果表明,盐酸美金刚组显著优于对照组,但在24周结束时两组差异无统计学意义。两组各时间点的ADCS-ADL(9)结果差异均无统计学意义。由于正态假设不成立,采用非参数分析方法。SIB结果表明,在24周盐酸美金刚组显著优于对照组,而两组ADCS-ADL(19)在24周差异仍无统计学意义。两组不良反应的类型和发病率相似。
Feldman将404例AD患者随机、双盲分为盐酸美金刚组(203例)或安慰剂组(201例),全部患者坚持服用多奈哌齐。采用ADCS-ADL(19)作为评价方法,并应用混合模型分析进一步评价。与安慰剂组相比,盐酸美金刚组ADCS-ADL (19)的总成绩显著下降,在更高层次的功能和自理能力等方面显著改善。
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