AChE抑制药已经广泛用于AD的临床治疗，活性更强的CAS/PAS双点位胆碱酯酶抑制药已经在细胞和动物水平显示出很强神经保护作用，这类双点位胆碱酯酶抑制药具有更广阔的研发前景。
胆碱能通路受损是公认的AD发病机制之一，由于乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）广泛分布于人脑中的神经肌肉组织，它可以降解突触间隙的神经递质乙酰胆碱，通过抑制AChE活性，从而维持乙酰胆碱在突触间隙的正常水平，使胆碱能神经信号传递正常，从而恢复AD患者的认知障碍。因此，AChE抑制药是目前临床主要使用的抗AD药物。
目前美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗AD的乙酰胆碱酯酶抑制药有他克林（tacrine）、加兰他敏（galantamine）等，这些胆碱酯酶抑制药能够缓解AD症状，主要作用于AChE底部的催化位点（catalyticactivesite, CAS）。而现在研究表明，AChE除了活性口袋底部的催化位点CAS外，口袋外尚存在一个外周阴离子位点（peripheralanionicsite, PAS），此部位被阻断后，AChE对β淀粉样蛋白（Aβ）沉淀、纤维缠结的作用明显降低，从而减少Aβ蛋白的形成并加速它的降解。
针对PAS部位对Aβ淀粉样纤维沉积形成的促进作用，并结合现有的AChE抑制药设计观念，研发设计同时作用于AChE活性中心CAS和外周位点PAS的双位点AChE抑制药，不仅能提高胆碱能神经功能，而且可以抑制Aβ的沉积，无疑是开发新型AChE抑制药的新方向。
一、他克林衍生物
他克林是第一个被FDA批准用于治疗AD的胆碱酯酶抑制类药物，因严重肝脏毒副作用制约其广泛应用，但具有强效的胆碱酯酶抑制活性，治疗AD疗效确切，因而人们渴望筛选出毒副作用较小的衍生物应用于临床。一些早期研究，借助于计算机辅助证明了他克林的毒副作用随着侧链氨基烷烃取代基的碳链增加而减少，增加到一定数值时趋于稳定。
（一）heterobivalent他克林衍生物
即含有1,2,3,4-四氢吖啶的他克林衍生物，具有很强的抗氧化性和自我诱导Aβ聚集的能力，对AChE和丁酰胆碱酯酶（BChE）都具有很强的抑制活性，Lineweavere-Burk图和分子模拟研究都证明该化合物的这种作用是通过靶向CAS和PAS双点位来实现的。
（二）他克林褪黑素杂化二聚体
N-乙酰-5-甲氧基色胺，即褪黑素，为松果体分泌的调节氧化与抗氧化平衡重要激素，可调节中枢神经系统的多项功能。动物实验证实，补充褪黑素可使AD模型动物受益，认为褪黑素不仅仅通过清除自由基、对抗氧化应激发挥作用，尚具有直接Aβ蛋白毒性保护作用，尤其就线粒体损伤而言。人们尝试将它与他克林相连，合成他克林杂化二聚体。它一方面具有比他克林更高的AChE抑制活性和高选择性，另一方面捕捉自由基的能力比褪黑素更强，是一种优化组合。分子模拟研究已经证实，该杂化二聚体的作用位点是AChE的CAS和PAS。同时，一些研究者将他克林褪黑素杂化二聚体应用于APP/PS1转基因小鼠，结果表明该杂化二聚体可直接降低APP/PS1转基因小鼠大脑中Aβ肽的水平，从而减少Aβ肽所诱导的细胞死亡数，改善小鼠的行为缺陷。
二、多奈哌齐及其衍生物
（一）多奈哌齐
多奈哌齐是目前唯一用于抗AD临床治疗的双点位AChE抑制药，它的苯环通过π-π 键与Trp84作用，苄基哌啶部分通过疏水键与Phe330作用，从而与AChE的CAS位点结合，而茚酮环部分则通过强π-π 键与Trp279作用，且环上的甲氧基的水桥可以通过氢键与Phe288作用从而与阴离子PAS位点结合。
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