已然公认，AD患者在出现临床症状前的10～15年，脑内就已经出现神经病理学变化。1974年，Waldton发现老年痴呆患者的嗅觉障碍在疾病早期即可出现，并随疾病进展而加重。由此嗅觉障碍与AD的联系得到了医学界广泛重视。随之AD患者的Braak病理分期，Ⅰ阶段和Ⅱ阶段的改变主要在内嗅皮质区，支持了之前疾病研究。2020年，Murray等研究也证明，嗅觉系统中的未折叠蛋白反应的激活可能导致AD的最早期阶段变化，嗅觉障碍在AD早期即可存在。随着近些年的研究，越来越支持嗅觉障碍可能作为AD早期诊断的证据之一。
一、AD嗅觉障碍的神经病理生理
嗅觉冲动由嗅觉感觉神经元经嗅球、嗅束，到初级嗅觉皮质（primaryolfactorycortex, POC）、次级嗅觉皮层（secondaryolfactorycortex, SOC）传导通路。其中POC主要有双侧内嗅皮质、梨状皮质、杏仁核等。嗅觉通路上任何部位的病理改变均可导致嗅觉功能的损害。嗅觉障碍的人群患病率为12%～20%，嗅觉减退的患病率为9.2%～18%。嗅觉的化学感受器会随着年龄的增长而减弱，导致老年性嗅觉障碍。65～80岁的老年人中约半数伴有嗅觉障碍，而80岁以上者可达62%～80%。
（一）β-淀粉样蛋白（β-amyloid, Aβ）
AD病理改变有Aβ沉积等，Aβ是淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein, APP）经β分泌酶和γ 分泌酶作用后的底物。内嗅区皮质是AD病理改变最早累及的部位，这些病理改变引起嗅觉通路传导障碍，从而导致患者嗅觉障碍。此外体外培养研究也发现MCI和AD患者嗅黏膜上皮细胞和实质中均表达Aβ，表明嗅觉系统在AD早期即出现相关病理变化。在APPswe-PSldE9转基因小鼠中，通过观察Aβ在嗅觉通路的沉积随时间变化，而表明Aβ早期即可沉积在嗅觉通路中，并随时间延长逐渐向中枢发展，导致嗅觉障碍和认知功能减退。SeungJunYoo等研究鼻腔分泌物样本早期筛查AD，发现可溶性Aβ寡聚体的表达特征和AD病理可能与患者认知能力下降密切相关，这可能为早期筛查提供了机会。
（二）Tau蛋白
AD嗅觉障碍的发生与过度磷酸化的Tau蛋白在嗅觉系统中沉积也有关。根据BraakⅡ期，1/3的AD患者的嗅球与嗅束中即有Tau蛋白的沉积表明嗅球和嗅束受累可能是AD患者中枢神经系统变性过程中的早期发现。Lafaille-Magnan等在对痴呆高危因素的老年人研究发现，嗅觉识别障碍与认知下降及脑脊液中总Tau和P181-Tau/Aβ1～42增加呈正相关，嗅觉功能评价是预测痴呆高危人群发展为AD早期的一种生物学标志。
（三）载脂蛋白E（Apolipoprotein, APOE）
等位基因ε4是散发性AD最常见的风险基因，也是MCI和AD共同的危险因素。超过50%的AD患者携带此基因。Kowalewsi等研究结果显示携带APOEε4等位基因与阿尔茨海默病患病风险增加相关，APOEε4基因阳性组较阴性组更易患MCI，且APOEε4阳性MCI患者的嗅觉识别能力较阴性患者显著降低，APOEε4基因阳性的嗅觉缺失者患AD的危险性比阴性者高5倍，说明APOEε4很可能与嗅觉功能损伤具有一致性。因此，嗅觉障碍和APOEε4两者结合也可以更准确地预测AD发病。
（四）乙酰胆碱（Acetylcholine, Ach）
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