目前研究认为，丝裂原活化蛋白激酶（mitogenactivatedproteinkinase, MAPK）是一种丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）激酶，广泛表达于中枢神经系统，在细胞外各种因子的刺激下，通过调控细胞增殖、分化、生长及凋亡等重要过程，而参与多种神经退行性疾病的病理过程。
研究发现，在哺乳动物体内主要有3条MAPKs级联反应的信号转导通路分别是细胞外信号调节蛋白激酶（ERK）、c-JunN末端激酶/应激活化蛋白激酶（JNK/SAPK）、p38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信号转导通路。MAPK信号转导通路以三级激酶级联的方式传递信号，在不同细胞外信号刺激下，三级激酶依次激活，即丝裂原活化蛋白激酶的激酶（MAPKKK）活化后，磷酸化活化丝裂原活化蛋白激酶（MAPKK），后者再进一步磷酸化活化MAPK。通过激活不同的MAPK信号转导通路，活化的MAPK转入细胞核内，磷酸化各种不同的底物蛋白，包括转录因子，如ELK-1、C-Jun、ATF2和p53，从而调节基因转录，介导各类生物学效应，参与疾病形成。
一、MAPK组成与调控
MAPK是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，能够通过响应各种细胞外刺激来处理和调节细胞特性，其能磷酸化蛋白质中丝氨酸或苏氨酸，并发挥调节细胞存活、分化、增殖和凋亡等重要作用。如今在哺乳动物细胞中，已发现了几种不同的MAPK，包括p38MAPK、JNK、细胞外信号调节激酶（ERK1/2）和ERK5/BMK-1。其中p38α（通常简称为“p38”）是第一个被鉴定的p38MAPK亚型，并且首先被认为是应激诱导的激酶，可被脂多糖（LPS）和炎性细胞因子激活。MAPK信号通路转导由3个层次顺序的激酶依次激活，首先4种不同的MAPK途径通过小G蛋白RAS激活，活化的RAS通常会刺激RAF，进而激活MEK1/2，最后激活ERK1/2，但也可能使MEKK2/3磷酸化，从而诱导另一种由MEKK2/3到MEK5再到ERK5组成的MAPK级联的激活。与其他MAPK途径类似，JNK1/2/3途径通过顺序为Rho到MEKK1到MKK4/7进行的蛋白激酶磷酸化激活。最后一个MAPK途径则由RAC激活TAK1再激活MKK3/6，最终激活效应物蛋白p38MAPK。在中枢神经系统中p38MAPK的激活与Tau蛋白过度磷酸化、ROS产生和积累、促炎因子释放、树突棘数量减少、记忆障碍、神经细胞凋亡等相关；JNK的激活与Aβ的生成和沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症等相关；ERK的激活与神经细胞的存活有关。选择性p38MAPK抑制剂SB203580（合成化合物）和选择性JNK抑制剂SP600125（合成化合物）可以降低给予Aβ25～35PC12细胞中神经炎症标志物COX-2和iNOS的表达，改善Aβ25～35诱导的神经毒性。选择性ERK抑制剂PD98059（合成化合物）能抑制清心开窍方（QKF）的抗神经元凋亡作用，提高Bax和Caspase-3的表达。
1．ERK信号转导通路：迄今为止已发现8个ERK成员，即ERK1-ERK8家族。其中ERK1/2是MAPKs家族中最先被发现的成员，也是目前为止研究较为清楚的一条信号通路，因此被认为是经典MAPK信号转导途径，而ERK3、ERK4、ERK5、ERK7/8 （MAPK15）则被认为是非经典MAPK信号转导途径。
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