（1）ERK1/2信号转导通路：ERK1/2蛋白质分子量分别为44kD、42kD，具有83%的同源性，其介导的信号通路又被称为Ras-Raf-MEK-ERK信号通路。其MAPKKK为Raf，Raf家族成员包括ARaf、B-Raf及RaM（亦称C-RaO）。Raf各家族成员的调节机制具有明显差异，其中Raf-1可接受小G蛋白Ras的调节，B-Raf则接受小G蛋白Rap的调节，而Ras和Rap均可激活B-Raf。近年来研究发现，相比较于其他Raf成员，BRaf更易于激活MEKs，在生长因子、活性氧（ROS）、Ca2/蛋白激酶C（PKC）等刺激下，失活状态的G蛋白偶联蛋白Ras与三磷酸鸟苷酸（GTP）结合后成活化状态，进而磷酸化Raf，Raf活化后继而磷酸化激活MEK1/2 （MAPKK），后者使ERK1/2 （MAPK）的苏氨酸及酪氨酸残基上的羟基磷酸化激活叫ERK活化后，可进一步活化细胞中的蛋白激酶底物、细胞膜底物、细胞质底物及细胞核底物，参与调控细胞的生长、增殖、分化、迁移和存活等，引起细胞广泛的生物学变化。
（2）其他ERK通路：ERK5亦称为BMK1，与其他MAPK家族成员相似，在N末端含有蛋白激酶区，不同的在于ERK5还有一个包含400个氨基酸扩展的C末端区域。在高渗透压、生长因子、缺氧及氧化应激等刺激下，MEK2/3激活MEK5，进而激活ERK5。其中ERK5的N端激酶区不仅可直接磷酸化转录因子，还可磷酸化C端转录区的自磷酸化位点而发生自身磷酸化直接调节转录活性，进而产生各种细胞反应叫ERK7/8又名MAPK15，是最晚被发现的MAPK家族成员。现已发现在血清改变、DNA损伤、致癌基因（如RET/PTC3）等刺激下，MAPK15无须上游激酶的激活就可自动发生磷酸化，进而参与一系列的细胞活动，包括促进细胞增殖、转化、凋亡，刺激细胞自我吞噬，调节细胞分化、纤毛分化及蛋白分泌，以及保持基因稳定性等。
2．JNK信号转导通路：JNK又称应激活化蛋白激酶（SAPK），在哺乳动物中，JNK主要包括3种基因亚型，JNK1、JNK2、JNK3。JNK1和JNK2广泛表达于各种组织中，参与调控细胞增殖、凋亡等作用；JNK3则主要在中枢神经系统、心肌细胞和睾丸中表达，提示JNK3的激活与神经元变性、损伤及凋亡可能密切相关，在炎细胞因子、生长因子、环境应激刺激（如紫外线照射、X线、高渗刺激）等作用下，MAPKKKs （MEKK1、ASK1、MLK3等）激活MAPKK （MEK4和MEK7），进而使JNK磷酸化。其中MEK7可特异性地激活JNK，而MEK4则可同时激活JNK1和p38活化的JNK可磷酸化转录因子cjun、ATF2和ELK-2，增加转录活性。另外，JNK还可使p53磷酸化，调节p53的稳定性。因此，JNK的失调可能与多种疾病密切相关。
3．p38MAPK信号转导通路：p38蛋白质相对分子量为38kD，由360个氨基酸残基组成，与JNK家族同属SAPK。在哺乳动物中，p38MAPK包括4个同源异构体，即p38a、p38β、p38γ及p38δ，具有60%以上的同源性，都包含苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸（Thr-Gly-Tyr）三肽序列，但在分布上具有组织特异性。p38a在体内多种细胞普遍表达，p38β主要在脑和肺部表达，p38γ主要在神经系统和骨骼肌中表达，p38d则主要在子宫和胰腺中表达叫在氧化应激、热休克、渗透压及缺氧等刺激下，MAPKKKs （MEKK1，ASKKMLK3等）激活MAPKK（MEK3、MEK4和MEK6），进而使p38MAPK磷酸化。其中，与MEK4不同，MEK3和MEK6特异性地激活p38。p38活化后可作用于多种底物如转录因子（如ATF2、MEF2C、CREB、ELK1、CHOP10）、下游蛋白激酶、磷脂酶A2和细胞骨架蛋白，进而参与应激条件下细胞的炎症反应、衰老、凋亡、免疫调节等多种生物反应。
二、MAPK信号转导通路与AD
AD是迄今为止最常见的痴呆症，病理特征包括脑萎缩、突触丢失、脑神经细胞外出现以P淀粉样蛋白（AR）为核心的老年斑（SP）或称神经斑，脑神经细胞内Tau蛋白异常高度磷酸化聚集形成神经原纤维缠结（NFT），脑皮质神经细胞减少及累及皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。生物信号转导通路在以上过程中参与重要作用，其中MAPK信号转导通路与AD密切相关。
5%家族性AD患者可能存在淀粉样前体蛋白（APP）、早老素1 （PS1）或早老素2 （PS2）中一个或多个基因突变。APP广泛表达于中枢神经系统中，可被α、β和γ分泌酶切割成非淀粉样蛋白和淀粉样蛋白。APP经α分泌酶剪切生成的可溶性aAPP片段（sAPPa）被认为具有神经保护作用，而经β分泌酶（又称BACE1）和γ分泌酶剪切生成的AP则被认为具有一定的细胞毒性。在氧化应激作用下，JNK和p38被激活，促进BACE1的表达，而ERK1/2负向调节BACE1的表达。BACE1作为Aβ促进的关键酶，经研究发现，敲除p38MAPK的编码基因mapkl4可促进溶酶体降解BACE1，有效减少BACE1的表达及活化，并进一步抑制Aβ生成。研究显示APPThr688位点的磷酸化可促进BACE1对APP的剪切，增加钾生成。Ahn等发现JNK抑制剂可减少APPThr688位点的磷酸化进而抑制AP生成。有研究发现，AD患者SP及脑脊液中的总JNK3、磷酸化JNK3水平明显高于对照组，且JNK3浓度改变与钾聚集有关，而钾蛋白的增多可以活化JNK信号转导通路，进而引起神经细胞损伤。另外，大鼠腹腔注射JNK抑制剂SP600125不仅可抑制其脑内JNK的磷酸化，还可通过促进p53蛋白的表达进而降低PS1蛋白水平。
体内多种蛋白激酶参与调控Tau蛋白的过度磷酸化。研究证实ERK、p38及JNK在Tau蛋白磷酸化中发挥着重要作用。体外研究还发现，AP可激活MAPK信号转导通路，进而诱导Tau蛋白发生过磷酸化反应，启动细胞凋亡等多种机制进而参与AD的发生。
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