（5）硅胶纳米粒子：硅胶纳米粒子（silicananoparticles, SiNPs）是工业中最广泛使用的纳米粒子之一，并且已经用于中枢神经系统中的细胞和非病毒基因的递送。研究表明，SiNPs具有神经毒性，可诱导SK-N-SH和N2a细胞凋亡，并提高细胞内ROS水平。另外，经SiNPs处理的细胞内Aβ1-42沉积增加和Tau蛋白Ser262和Ser396磷酸化。
（二）氧化应激损伤
（1）过氧化氢（hydrogenperoxide, H2O2）：H2O2是一种强氧化剂，可诱导体外细胞产生ROS，抑制细胞增殖，并氧化脂质、蛋白质和DNA等细胞内大分子，产生过量的脂质氧化物及自由基等，导致组织损伤和细胞死亡。此外，研究显示H2O2可通过c-JunN-末端激酶诱导β-分泌酶的启动子活性，导致APP表达增加和Aβ积聚，从而诱导神经细胞凋亡。
（2）晚期糖基化终末产物：晚期糖基化终末产物（advancedglycationend-products, AGEs）主要是由蛋白质等大分子物质的游离氨基与还原糖的醛基经过非酶促糖基化反应产生不可逆的终末产物。AGEs积累后能诱导神经元产生大量ROS，从而引发氧化损伤；同时，高水平的AGEs和ROS将导致AGEs受体（receptorforadvancedglycationendproducts, RAGE）过表达。AGEs与其受体RAGE结合是其致病的主要途径，两者相结合后，通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-氧化酶产生ROS，增强机体氧化应激，最终导致神经元凋亡。此外，AGEs累积也与炎症反应、细胞凋亡等机制相关。
（3）Tau蛋白过度磷酸化：大量研究证明，Tau蛋白过度磷酸化在AD疾病中起着重要作用。冈田酸（okadaicacid, OA）是一种蛋白磷酸酯酶抑制剂，能抑制磷酸酯酶活性，使蛋白高度磷酸化。体外研究表明，经OA处理的神经细胞，Tau蛋白Ser-262位点磷酸化水平明显升高；同时，OA具有神经毒性，引起神经元细胞突触损伤。因此，OA可用于制备Tau蛋白过度磷酸化的AD细胞模型。
二、细胞模型的构建及评价指标
（一）人神经母细胞瘤细胞
人神经母细胞瘤细胞系SK-N-SH和SH-SY5Y常用于研究AD发病机制。SK-N-SH细胞系来源于一名4岁女性的转移性神经母细胞瘤的骨髓活检组织，该细胞系在体外培养状态下的生长特性类似神经元，具有神经元酶表达的多能性，如多巴胺-β-羟化酶、胆碱乙酰转移酶（cholineacetyltransferase, ChAT）、乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶。同时，研究表明SK-N-SH细胞经10μmol/L全反式维甲酸诱导分化后细胞突触明显伸长、突触素表达明显升高等典型的神经元特征。而SH-SY5Y细胞系应用最为广泛，是SK-N-SH细胞系的一个亚系，并经历3次克隆选择产生（SK-N-SH→SH-SY→SH-SY5Y）。该细胞系表现出多巴胺能神经元的特性，可表征多巴胺能标志物，如多巴胺-β-羟化酶、酪氨酸羟化酶（tymsinehydroxylase, TH）和多巴胺转运蛋白，具有合成和降解多巴胺的能力；同时，该细胞经诱导剂维甲酸诱导分化后，引起多巴胺能神经元特征加强，具有高表达的囊泡单胺转运体1（vesicularmonoaminetransporter1, SLC18A1）、多巴胺受体D2（dopaminereceptorD2, DRD2）。
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