Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它可以与微管蛋白结合并促进其形成，与成型的微管结合保持其稳定性，而异常磷酸化的Tau蛋白与微管结合的能力仅仅是正常的1/10，并丧失了稳定微管的能力，不能正常促进正常微管装配功能，还与具有生理功能的Tau蛋白竞争结合，他们大量聚集并形成成对螺旋丝（pairedhelicalfilaments, PHF），并从微管上夺取相关蛋白，破坏正常的微管系统，导致正常微管解聚，细胞死亡。研究表示AD患者脑中受累的神经元微管结构广泛被破坏，正常轴突转运受损，突触丢失神经元功能受损，最终导致脑神经退行性病变。
目前研究已经发现Tau蛋白存在的过度磷酸化位点，主要位于N-末端（Ser198-Thr217）和C-末端（Ser396-Ser422）及与微管结合重复的区域。并且已经发现3种不同类型的Tau蛋白（C-Tau, P-Tau, PHF-Tau）可用于检测AD患者，他们可能代表神经原纤维退化的不同阶段，可以进一步作为疾病进展的标志物。
Tau蛋白的异常过度磷酸化与β-淀粉样蛋白生成之间很可能存在相关调节促进的机制，Tau蛋白的磷酸化、NFTs形成对Aβ的沉积有促进作用，反之Aβ的沉积可能会进一步恶化异常磷酸化的Tau蛋白与微管结合的能力，加速微管系统破坏，共同加重AD的临床症状，促进病程进展。
四、线粒体级联假说
线粒体在神经元中起到不可替代的重要作用，体现在神经元几乎全部依赖线粒体供能，线粒体的钙调节能力对维持突触功能起到重要作用，线粒体参与重要的细胞信号转导系统的调节，并且线粒体可以介导神经元凋亡。大量的神经病理及神经生化研究提示，AD患者脑内糖利用障碍和能量供应不足，线粒体中与氧化磷酸化产能相关的线粒体复合物Ⅳ及线粒体复合物Ⅴ功能下降，线粒体形态和分布改变以及线粒体氧化应激增加。同时，线粒体也是神经元内Aβ沉积的关键部位。目前已知Aβ进入线粒体与多个线粒体蛋白如Aβ结合乙醇脱氢酶（Aβ-bindingalcoholdehydrogenase, ABAD）、亲环蛋白D （cyclophilinD, cypD）、寡霉素敏感相关蛋白（oligomycinsensitivityconferringprotein, OSCP）等相互作用，造成线粒体功能的严重损伤。近年来的研究发现，神经元的线粒体尤其是突触部位的线粒体在AD早期甚至超早期即出现功能损伤，其损伤的发生早于显著的突触功能障碍和Aβ在脑内的大量沉积，这提示我们线粒体功能障碍至少是AD发病早期的重要特征性病理改变之一。近年来陆续有研究发现，部分SAD患者的发病呈现母系遗传的特点，这进一步提示AD发病可能有线粒体因素的参与。
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