4．ApOE转基因AD模型：ApoE基因位于19号染色体的长臂，ApoE2、ApoE3、ApoE43种等位基因分别编码于ApoE的3种异构体E1、E2、E3，其基因多态性与散发性和家族迟发型AD关系密切。研究发现ApoE2、ApoE3能够保护神经细胞不受损害，但ApoE4的等位基因型则有可能成为AD的主要危险因素，尤其是在晚发型的散发性家族式AD患者中发现ApoE4等位基因与AD的发生与发展密切相关（Zhang等，2006）。Ezra等（2003）为探究ApoE与颅脑损伤的关系，分别将人的ApoE3和ApoE4基因移植入敲除ApoE的小鼠体内，在小鼠脑创伤后急性期对其病理效应进行观察，结果显示颅脑损伤的病理效应与ApoE4型小鼠海马内APP分泌物APPS和APPsa的减少相关。而采取ApoE基因敲除小鼠AD模型，Morris水迷宫测试结果表明脑损伤后1个月ApoE缺陷型小鼠空间记忆力显著衰退，组织学观察可见伤后40d双侧海马神经元死亡明显（Chen等，1997）。Xu等（2006）检测AD患者时发现ApoE4双等位基因型的基因表达与一系列生理过程如线粒体的氧化磷酸化、能量代谢、突触囊泡的融合与锚定以及突触重塑过程等基因转录的下调密切相关。从总的来说，探讨ApoE基因构建AD模型的作用依据在于一方面在患者CSF中发现ApoE与pAI4紧密结合并参与调节淀粉样蛋白的形成，同时在老年斑和神经原纤维缠结中存在有ApoE的活性；另一方面，ApoE4基因影响Tau蛋白磷酸化进而影响神经纤维的结构和神经退行性病变（Brownetal.，2002）。虽然该模型已经研究成功，但该模型所诱导的具体AD病理改变的机制还不十分清楚，有待进一步深入研究。
（二）双转基因模型
已有病理学研究证实AD存在多种基因缺陷，依靠单转基因动物模型仅能部分模拟AD的病理改变，为弥补这一基因缺陷，寻求更为理想的AD模型，近年来的研究已经培养出双重或多重转基因AD模型。相比于单转基因建模的方法，双转基因模型的优势主要在于可以根据建模目的和AD的发病机制等将2个易感基因结合在一起建模，建模成功的实验动物可同时显示双基因与单基因表型的差异。
1．携带5个家族性基因突变的APP/PS1转基因AD模型小鼠：相对于非转基因模型来说，虽然非转基因模型制备方法相对简单，稳定性和重复性较好，并适合于大规模的实验研究。但其不足主要在于大部分非转基因模型只能针对某单一致病因素进行建模，常缺乏AD脑内特征性的明显变化，但转基因动物模型的制备，是基于遗传背景、繁殖能力、操作难度和经济等方面，费用较高。现大多采用的转基因模型可较好地表现出AD相关的行为学及病理学改变，方便研究体内特定致病基因的干预作用。国内外学者以携带具有AD疾病APP相关的K670N/M671L、1716V、V71713个突变位点，与PSI相关的M146L、L286V2个突变位点，构建家族性基因突变的APP/PS1AD动物模型实验小鼠（Oakleyetal.,2006）。该种类型的基因突变模型可增加Aβ42的生成，促进AD的病理过程，常可作为在APP/PSI转基因模型基础上更加贴近临床AD病理特征的新型AD模型。
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