2．APP共转基因AD模型：转基因动物能有效地表达APP基因和基因突变，进一步诱导Aβ沉积及其病理改变或展现临床相关症状，尤其是APP转基因小鼠能从分子水平较好地反映出AD的病理损害，是当前研究AD药物开发和治疗的良好动物模型。正是在APP基因的这一特性的基础上结合其基因缺陷，使得APP基因与其他基因进行共转基因建模成为目前研究转基因AD动物模型的常用方法。比如瑞典APP突变转基因鼠包含了670和671两个突变编码，常采用的转基因小鼠模型包括TgCRND8转基因小鼠模型和HuAPP-695基因的双突变动物模型，相比单转基因AD模型来说，APP转基因AD模型的AD病理改变更为典型。宋敏等（2006）采取APP/ACT共转染进行AD造模，发现造模后的3月龄小鼠海马中Aβ水平明显增加，同样与APP单转基因鼠相比，a1抗糜蛋白酶能够促进淀粉样斑沉积，并通过验证和继发性的上调星形细胞的ACT表达促进AD病理进程。Lewis等（2001）将Tg2576与JNPL3转基因小鼠杂交，得到表达双突变基因的TAPP小鼠模型，发现小鼠脑组织可显老年斑和NFT，还出现颗粒状空泡变性、神经元丢失；与此相比，Brion等通过突变型PS1转基因小鼠与Tau变异体转基因小鼠杂交获取Tau/PS1双转基因小鼠，仅发现磷酸化的Tau蛋白聚集及类似AD的缠结前状态，并未发现。
（三）多转基因AD建模
为弥补转基因模型的缺陷，众多学者除了通过双转基因方式进行建模以外，还采取多转基因或在原有的双转基因基础上再进行转基因建模方式进行。比如VandenHaute等（2001）对采取依赖性蛋白激酶（Cdk5）/P35双转基因鼠的基础上再与Tau40转基因小鼠杂交获得三重转基因小鼠，建模后的小鼠免疫组化检测发现神经纤维蛋白在皮质神经元树突棘中重新分布，但未能复制出AD的典型病例特征NFT。Oddo等（2003）应用TauP301L与APP-swe、PS1M146V3个突变基因共同构建了三重转基因AD小鼠模型。该模型检测结果显示AD病理特征更加完善，不但出现典型的Aβ沉积，而且NFT明显，只是最初的Aβ沉积在皮质，且早于NFT的出现，年老时Aβ沉积于海马，而Tau的病变则恰恰相反。王利利等（2012）在APP/PS1双转基因小鼠模型构建的基础上，进行再杂交技术构建了Tau/APP/PS1三转基因小鼠模型。结果表明三转基因AD小鼠大脑可同时转录和表达Tau、APP、PS1这3种外源性基因，在实验小鼠除发现学习记忆力从6月龄时开始受损外，6～8月龄时大脑皮层与海马区出现明显的神经原纤维缠结和老年斑，可见，该转基因模型具有Tau和Aβ两种病理学改变和学习记忆障碍。
分析AD的转基因动物模型来看，多重转基因模型比单转基因模型的AD病理学和行为学改变特征的模拟程度高，也更受研究者的青睐。就目前的多重转基因小鼠AD建模方法来看，常通过杂交繁育、显微共注射单一方法或两种方法共同进行。转基因动物AD模型的最为明显的优点在于依据AD神经病理学特征出发寻找模拟方法，因此建模后的小鼠模型常见的病理学改变包括胞外Aβ的沉积，神经胶质细胞增生、神经炎的发生、营养不良等。由此可见，转基因小鼠可结合临床症状，依据AD的病理改变等进行建模，为临床应用和实验室基础研究等提供分析Aβ沉积机制和验证AD治疗药物的有利方法。
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