AD模型的构建是其病理特征的人为再现，也是抗AD药物筛选和研发的重要平台。相比于体内模型，体外模型在获取和建立上更方便快捷。其高效的操作与数据获取也非常适用于最初的高通量药物筛选。本节以传统“诱导型”AD体外模型为中心，对相关模型的基本原理、主要特征和应用实例等方面进行阐述，以期为相关学者的研究提供更好的参考和指导。此外，随着新技术和新方法的发展，一些新颖的AD体外模型的报道日益增多，本部分对其进行了总结，以便相关学者更好地追踪前沿技术，开阔视野和发散思维。
一、传统“诱导型”AD体外模型
（一）Aβ诱导剂与建模实例
Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白酶加工而来的一种小分子多肽，根据氨基酸序列差异可分为Aβ1～42和Aβ1～40，Aβ25～35则是其25～35位氨基酸残基的活性片段。三者结构分别如图3-2-1所示（ProteinDataBank, ）。其中，Aβ1～42是疏水性最强、聚集速度最快、毒性最强的一种形式。Aβ级联假说认为，Aβ因疏水而发生异常沉积最终产生SP，引起系列下游级联反应，包括氧化应激、线粒体功能损伤、钙稳态失衡和兴奋性毒性等，进而导致神经元损伤与凋亡，加速AD发生发展。
Aβ1～42和Aβ1～40，Aβ25～35三者在不同的文献中均有应用，此处以Aβ1～42为例介绍Aβ诱导的AD体外模型实例。Liu等和张琴等均采用20μmol/L的Aβ1～42作用HT22细胞24h。活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平显著升高，超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）活性显著降低，多数细胞胞体变圆，突触变短或消失，线粒体膜电位和ATP酶活力下降。Zhong等和Chen等均采用20μmol/L的Aβ1～42诱导PC12细胞。细胞内ROS和MDA水平显著升高，SOD、过氧化氢酶（CAT）、GSH-Px活性明显降低，凋亡相关蛋白Caspase-3与Bax/Bcl-2水平显著升高。刘东星采用20μmol/L的Aβ1～42作用SH-SY5Y细胞24h，细胞活力显著降低，自噬相关蛋白Atg7、Beclin1与LC3-Ⅱ表达明显减少。此模型适用于筛选降解Aβ和（或）保护Aβ损伤的药物。但值得注意的是，Aβ集聚的原因既可能是先天遗传因素，也可能是后天环境因素导致的代谢异常，单纯通过外源性Aβ诱导可能无法完全模拟实际病因。
（二）D-半乳糖诱导剂与建模实例
D-半乳糖（D-galactose, D-gal）是一种存在于体内的还原糖，在正常浓度下经由D-半乳糖激酶和半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶完全代谢。但在高浓度下，它会被半乳糖氧化酶转化为醛（糖）和过氧化氢，导致大量超氧阴离子和氧自由基的产生，从而诱发氧化应激损害细胞结构和功能，最终产生衰老样变化。高浓度下的D-gal还可以通过非酶糖基化作用于蛋白质或多肽形成晚期糖基化终末产物（AGEs）。AGEs会导致蛋白质发生交联，这种改变会扰乱正常的细胞进程，进而导致细胞功能障碍而加速衰老。
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