Kelch样ECH伴随蛋白1 （Kelch-likeECHassociatedprotein1, Keap1）是一种衔接蛋白，可与泛素连接酶（Cul3-Rbx1）及Nrf2结合。Keap1具有3个重要的半胱氨酸残基（Cys151、Cys273和Cys288），可以感知细胞的氧化还原状态，并对Nrf2进行负调节。在正常生理条件下，Nrf2以无活性的形式存在于胞浆中，并与Keap1偶联，Keap1介导Nrf2的泛素化蛋白酶体降解，使胞浆中的Nrf2维持在低浓度水平。在OS存在的条件下（例如ROS或亲电化学物质），Keap1中的半胱氨酸残基被共价修饰，导致Keap1的构象改变，Keap1与Nrf2解聚，Nrf2的泛素化降解过程停止，新合成的Nrf2累积并易位至细胞核中，诱导一系列细胞保护基因[如SOD、CAT、GPx、HO-1、NADPH醌氧化还原酶（NQO1）等]的转录，最终导致防御系统的激活，维持细胞稳态。简而言之，Keap1-Nrf2-ARE信号传导途径可以调节细胞的氧化还原状态以维持细胞稳态。许多研究已经证明Nrf2在细胞对氧化和其他形式应激的适应性反应中发挥重要作用，Keap1-Nrf2-ARE通路的激活有助于保护人类抵御各种疾病，包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和肿瘤等。许多学者认为Nrf2是治疗AD的靶标，并且研究发现，激活Keap1-Nrf2-ARE通路在帕金森病、亨廷顿病和多发性硬化症等其他神经退行性疾病中也具有很强的治疗潜力。因此，开发Nrf2激活剂激活Keap1-Nrf2-ARE通路可以作为减少OS、治疗AD的一个新的尝试。
三、Nrf2激活剂在阿尔茨海默病中的应用
众多研究表明，相对于正常大脑，AD患者脑内Nrf2的含量下降，OS明显增加。OS会导致脑内β淀粉样蛋白的沉积，Aβ肽沉积会加剧OS，导致AD疾病的发生与发展。Keap1-Nrf2-ARE信号通路是维持体内氧化还原稳态的重要调节通路，Nrf2激活剂可以增加脑内Nrf2的含量，诱导细胞保护基因的转录，减少OS，改善AD症状，可作为治疗AD的候选化合物。
（一）黄酮类
黄酮类化合物泛指基本母核为2-苯基色原酮的一系列化合物，广泛存在于自然界中，多为抗氧化剂，可清除体内自由基，阻止细胞衰老。部分黄酮类化合物为Nrf2激活剂，可增加脑内Nrf2的含量，作为治疗AD的有效候选化合物。
荭草苷（orientin）是一种黄酮类化合物，已被证明具有多种生物活性，如抗炎、抗糖化、抗氧化、抗菌和辐射防护等。Law等发现荭草苷可以降低半胱天冬酶3、7、8和9的活性，从而减少神经细胞SH-SY5Y的凋亡。Yu等将Aβ1～42肽注射到小鼠的双侧海马中构建AD模型，同时腹腔注射荭草苷，发现荭草苷可以激活小鼠的Nrf2/HO-1信号通路，提高海马中Nrf2、HO-1水平，降低ROS含量，降低蛋白质的氧化产物3-硝基酪氨酸、脂质氧化产物4-羟基壬烯醛和DNA氧化产物8-羟基-2'-脱氧鸟苷水平，抑制Aβ1～42肽诱导的OS，减弱Aβ1～42肽诱导的AD小鼠海马中的线粒体功能障碍和细胞凋亡。水迷宫实验发现荭草苷可改善认知功能障碍，可作为治疗AD的候选化合物。
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