流行病学证据表明，维生素D缺乏与AD的发生及病程密切相关。体内外研究发现维生素D具有神经保护作用，如抑制β淀粉样蛋白（Aβ）斑块沉积、促进Aβ的外周清除、抑制Tau蛋白的过度磷酸化、抗炎症反应、调节Ca2+稳态及抗氧化应激反应等，但目前其研究停留在细胞或动物实验水平，且具体作用机制仍未明确，尚需大量的基础和临床研究进一步证实。
近几年来，越来越多的研究证据支持维生素D对于大脑的发育及功能起重要作用。流行病学研究发现，AD患者普遍存在维生素D缺乏现象，并且维生素D缺乏的老年人患AD的风险更高。维生素D具有神经类固醇作用，能通过降解并清除脑内β淀粉样蛋白（Aβ）沉淀、抑制Tau蛋白的过度磷酸化、抗炎症反应、调节Ca2+稳态及抗氧化应激等多途径多靶点干预AD的疾病进展，发挥神经保护作用。这些研究均提示维生素D在治疗AD方面有广阔的研究前景。
一、维生素D的生成及代谢
在20世纪初，维生素D就被人类首次发现，目前被认为是一种具有神经类固醇样功能的脂溶性类固醇衍生物。维生素D主要包括维生素D2和维生素D3，维生素D2主要存在于食物中；维生素D3主要是由存在于人体皮肤中的7-脱氧胆固醇经过紫外线照射后合成，同时也可以从食物中获取。维生素D无论是以维生素D2还是维生素D3形式存在都不具有生物学活性，这两者都需要经过催化作用转化成活性维生素D才能发挥生物学活性。维生素D2和维生素D3首先在肝脏中被由CYP27A1基因编码的25-羟化酶催化生成25-羟维生素D3，之后在肾脏及其他组织中被由CYP27B1基因编码的25-羟维生素D3-1α 羟化酶催化生成具有生物活性的1,25-二羟维生素D3。最近研究表明，大脑中也存在25-羟维生素D3-1α 羟化酶，血液循环中的25-羟维生素D3能透过血脑屏障（BBB），在神经元及小胶质细胞中被催化成1,25-二羟维生素D3。1,25-二羟维生素D3与位于细胞核内的维生素D受体（VDR）相结合后与维甲酸X受体（RXR）形成异二聚体，再与维生素D反应元件（VDRE）相结合后通过调控多种基因的转录，进而发挥多种生物学效应。
CYP24A1是1,25-二羟维生素D3在体内最主要的代谢酶，1,25-二羟维生素D3发挥生物学效应后在胞浆内被CYP24A1代谢为非活性的1,24,25-三羟维生素D3 （图6-7-1）。25-羟维生素D3-1α 羟化酶的活性可以影响1,25-二羟维生素D3的含量，VDR的表达对于1,25-二羟维生素D3能否发挥应有的生物学作用具有重要的意义。25-羟维生素D3-1α 羟化酶与VDR在中枢神经系统中广泛表达，目前有研究表明CYP24A1mRNA在海马神经元及皮质神经元中大量表达，尤其在神经退行性疾病病变的区域更是大量表达，提示维生素D可能在神经退行性疾病的进程中发挥重要作用。
图6-7-1 维生素D的生成、代谢及信号通路
注：VDR ：维生素D受体。RXR ：维甲酸X受体。VDRE ：维生素D反应元件
二、维生素D治疗AD的作用机制研究
（一）抑制Aβ斑块沉积
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