黄酮类化合物分布广泛，是植物、蔬菜以及水果等自身产生的一类次生代谢产物。由于黄酮类化合物在抗氧化、保护心血管、抗肿瘤、抗神经退行性疾病以及调节免疫力等方面有着重要的治疗和预防功能，其已成为国内外药物研究的热点。黄酮类化合物是经苯丙氨酸途径合成的一类天然化合物，普遍存在于中草药之中。现代药理研究表明，黄酮类化合物可以用于治疗糖尿病、癌症、心血管疾病、AD、神经紊乱等，其可以从多靶点改善AD模型动物的认知功能障碍，减轻AD样病理症状，抑制AD的病理进展。
一、基于现代AD学说分析黄酮类化合物的抗AD作用
现代医学对AD的研究已有近百年的历史，但AD发病机制至今仍不完全明确。解剖学研究发现，AD的发病机制可能与β淀粉样蛋白（Aβ）异常、Tau蛋白磷酸化、胆碱能系统异常、氧化应激反应、炎症反应等有关。黄酮类化合物具有广泛的生物活性，其多途径协同作用能有效阻断与AD等神经性疾病发展的相关途径。
（一）Aβ学说
淀粉样前体蛋白（APP）是一类具有较大胞外结构域的跨膜蛋白。Aβ是AD患者脑内老年斑的主要成分，由APP经淀粉样途径通过β-淀粉样蛋白裂解酶1（BACE-1）和γ-分泌酶剪切作用而产生，其长度可能为38、40或42个氨基酸，其中由Aβ1～42比Aβ1～38或Aβ1～40更有黏性，从而更容易导致斑块形成。
黄酮类化合物可通过激活非淀粉样途径、抑制淀粉样途径，从而抑制BACE-1活性、减少Aβ的形成来发挥神经保护作用，作用机制详见图7-12-1。WeiD等的研究表明，黄芩素可以抑制AD模型大鼠脑内Aβ1～42斑块的形成及聚集，且对已经成形的Aβ1～42斑块具有解聚作用，还可显著降低Aβ1～42对细胞的毒害作用。刘俊岑等通过研究补骨脂异黄酮对Aβ损伤大鼠PC12细胞的影响发现，该化合物可通过降低APP和BACE-1蛋白的表达，从而抑制Aβ的形成，最终达到缓解AD的作用。OkumuraN等对人淋巴瘤细胞（Daudi）、人外周血白血病T细胞（Jurkat）、组织细胞淋巴瘤细胞（U937）进行的研究表明，染料木素可通过下调早老素1（PS1）蛋白和mRNA的表达而抑制Aβ形成。梅峥嵘等在过表达APPβ的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞上观察葛根素对Aβ形成的影响，发现该化合物可通过下调BACE-1的表达而减少Aβ的形成。
图7-12-1 黄酮类化合物减少Aβ形成的作用机制
注：sAPPα指可溶性淀粉样前体蛋白α
（二）Tau蛋白学说
Tau蛋白异常磷酸化是AD的病理标志之一。微管系统是神经细胞骨架的主要成分，Tau蛋白是维持微管系统稳定的微管相关蛋白。在正常状态下，条状单体Tau蛋白通常结合在微管上，而过度磷酸化的Tau蛋白会从微管上脱落，聚集形成神经原纤维缠结（NFTs）。这一过程阻碍了Tau蛋白正常生理功能的发挥，致使其稳定微管系统的功能丧失，从而扰乱神经递质的合成、释放，诱导神经细胞发生退行性改变，最终损害大脑认知和学习记忆的能力。相关研究表明，黄酮类化合物可通过增强内源性磷酸酯酶的活性，促进Tau蛋白脱去磷酸基，抑制Tau蛋白磷酸化，从而达到保护神经系统的目的。ChesserAS等研究了表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对原代大鼠皮质神经细胞Tau蛋白的影响，发现其可通过增加衔接蛋白的表达来抑制肝素介导的Tau蛋白磷酸化，从而保护大鼠的神经系统。
（三）胆碱能学说
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