小檗碱（berberine, BBR, MW336.37）又称黄连素，为异喹啉类季铵生物碱，主要见于毛茛科黄连CoptischinensisFranch干燥的根茎中。小檗碱临床应用广泛，最早用于治疗痢疾和由细菌感染引起的消化道疾病；随后发现小檗碱除具有抗炎作用外，还有降血糖、降血脂、抗肿瘤和抗血栓等多种药理活性。近几年有研究发现小檗碱对改善AD也有良好的作用，并且证实小檗碱能够透过血脑屏障在相关脑区发挥神经保护的作用。近年来研究表明，小檗碱对AD具有良好的治疗作用。实验研究发现小檗碱可明显提高AD模型鼠的学习记忆能力，改善认知功能障碍；并且具有减少Aβ的形成、抑制Tau蛋白的磷酸化、抗炎、抗氧化应激等作用。
一、小檗碱对认知功能的影响
AD是以认知功能障碍为主要临床表现的神经退行性疾病。认知功能是指脑加工、储存和提取信息的能力，其生物学基础是脑中神经元的连接和信息传递。研究发现小檗碱在3种不同的AD动物模型中均能够改善认知水平和行为能力。3月龄TgCRND8已有明显的Aβ沉积和认知能力障碍现象。从2月龄开始给予小檗碱（25mg/kg和100mg/kg）灌胃治疗4个月后，发现模型小鼠在隐蔽平台和探索试验中显著提高空间记忆能力；在海马注射寡聚态Aβ1～40（5μg）致痴呆的大鼠模型中，小檗碱（50mg/kg）灌胃治疗14d后，明显缩短痴呆大鼠在Morris水迷宫中寻找平台的时间，证实其空间学习和记忆能力得到提高；麦芽酚铝（25mmol/L,100μL）注射兔脑室内引起脑损伤的模型中，小檗碱（50mg/kg）灌胃治疗2周后，可对其海马退化、体态异常、共济失调和震颤等行为紊乱起到一定的保护作用。
二、黄连素对AD的作用机制
（一）对Aβ的作用
老年斑是AD主要病理特征之一，其核心成分是Aβ。Aβ是由存在于细胞膜上的Aβ前体蛋白（amyloid β-proteinprecursor, APP）经β、γ 分泌酶水解生成的39～43个氨基酸残基的多肽片段，Aβ产生以后可由脑啡肽酶（neprilysin, NEP）、内皮素转化酶（endothelinconvertingenzyme, ECE）、胰岛素降解酶（insulindegradingenzyme, IDE）等降解。根据γ 分泌酶剪切方式的不同，生成后的Aβ主要包括Aβ1～40和Aβ1～42两种形式，Aβ可自发聚集形成可溶性的寡聚态和不可溶性的纤维态，纤维态的Aβ在大脑神经细胞外沉淀聚集形成老年斑。Aβ具有神经毒性，可导致神经元细胞凋亡，且寡聚态的Aβ毒性最强。在脑室内注射寡聚态Aβ1～42造成的痴呆模型小鼠中，黄连素连续治疗14d后，Morris水迷宫发现小鼠寻找平台时间缩短，显著提高了痴呆模型小鼠的空间学习记忆能力，说明黄连素对Aβ损伤有保护作用。
此外，黄连素还可通过减少Aβ的生成及加速Aβ的降解对AD起到治疗作用。Asai等证实黄连素可上调α 分泌酶的活性，影响β分泌酶对APP的剪切，减少Aβ的形成。以往研究发现细胞膜上β-淀粉样前体蛋白（β-amyloidprecursorprotein, APP）的磷酸化促进了APP剪切片段C-末端的聚集和Aβ的产生，加速老年斑的形成。但其具体机制尚未清楚，进一步实验发现黄连素能通过PI3K/AKT途径磷酸化糖原合成酶激酶3（GSK3）, P-GSK3直接抑制神经元细胞内APP的磷酸化，降低P-APP在神经元轴突内的传递速度及神经末端Aβ的释放，减少AD模型鼠脑内老年斑的数目，并对脑内神经细胞起到保护作用。
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