银杏(GinkgobilobaLinn)属于裸子植物银杏科,别名白果、公孙树等,最早出现在史前石炭纪时代,因此又有“活化石”之称。银杏叶提取物(ExtractofGinkgobiloba, EGb)是以银杏为原料,经过分离纯化而提取的具有独特药理活性的物质。主要活性成分包括黄酮类、萜内酯类以及原花青素类等成分。其具有广泛的药理作用,包括调节血脂、抑制血小板活性、镇咳平喘、抗氧化、抗衰老、抗凋亡、抗菌、杀虫、抗肿瘤、改善脑血流以及神经保护等。随着人口老龄化的趋势逐年增加,各种疾病如阿尔茨海默症(Alzheimer'sdisease, AD)、血管性痴呆(Vasculardementia, VD)、糖尿病脑病(Diabeticencephalopathy, DE)等所导致的认知功能障碍的风险也逐渐上升。因此,近年来关于银杏叶提取物及活性成分的中枢神经系统保护作用就成为当下研究热点,也为治疗及改善认知功能障碍提供新的思路。
一、EGb的主要活性成分
EGb含有多种活性成分,主要包括:a.黄酮类,占EGb的22%~27%,通过增强过氧化氢酶(catalase, CAT)和超氧化物歧化酶(superoxidedismutase, SOD)活性,清除氧自由基,减轻对神经细胞线粒体的损害。同时,黄酮类化合物还可降低β-淀粉样蛋白(β-amybid, Aβ)诱导一氧化氮的细胞毒性,对于保护神经细胞、提高注意力和短时记忆等认知功能具有明显效果。b.萜内酯类,结构较复杂,其中主要成分包括银杏内酯和白果内酯,银杏内酯占EGb的2.8%~3.4%,具有较强的抗炎和神经保护作用,白果内酯占EGb的2.6%~3.2%,主要作用为促进神经生长,防止脑细胞线粒体因氧化应激引起的细胞功能改变,抑制脑和脊髓的神经脱髓鞘,从而起到营养神经和保护神经的作用。c.有机酸类,占EGb的5%~10%, EGb中的某些有机酸成分为兴奋性氨基酸拮抗剂,可减轻神经细胞损伤和脑部缺血,比如喹啉酸等。d.长链醇及微量元素等。此外,黄酮醇苷和银杏内酯还具有扩张血管、改善微循环的作用。
二、EGb的作用机制
(一)减轻Aβ的生成与沉积
正常生理状态下,Aβ为脑内的正常产物。在病理状态下,Aβ经异常代谢,逐渐累积于细胞内,构成老年斑的主要成分,其在神经元和突触内的沉积已被证实为导致AD发生、发展的重要原因,故干预其合成、抑制其毒性是AD防治的关键所在。研究发现,GBE可通过以下3种途径减轻Aβ的生成与沉积、抑制其神经毒性:a.下调APPmRNA和蛋白水平的基因表达,从而减少Aβ的生成。b.调控晚期糖化终产物受体(RAGE), RAGE是晚期糖化终产物(AGE)的一种特征性细胞表面受体,属于免疫球蛋白超家族成员,在构成血脑屏障之基本骨架的脑微血管内皮细胞(BMEC)上微量表达,是参与血脑屏障转运Aβ的重要载体之一,与低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)协同作用以维持脑内Aβ正常水平。LRP-1将脑内Aβ转运至外周血液循环,继而经肝脏代谢清除,RAGE则将血液中Aβ转运入脑内沉积。在AD患者中已发现BMEC上的LRP-1表达减少,RAGE含量则显著增加。张云莎等报道银杏内酯和银杏黄酮通过调控BMEC上转运体RAGE及LRP-1的表达,改善了低氧状态对Aβ跨血脑屏障外向转运的抑制作用,明显降低了Aβ的脑内沉积。c.可抑制Aβ诱导的细胞凋亡,研究发现GBE提高了Aβ介导海马神经元受损的活性并减少了神经元凋亡,且呈剂量依赖性。
(二)减少Tau蛋白磷酸化
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