（RegulatingFactorsoftheThyroid）
彭诗乔
胚胎形成以后，有两大主要因素控制甲状腺的生理作用，即甲状腺激素和它的主要的、特有的底物——碘化物的供应。下丘脑室旁核和垂体前叶的促甲状腺激素（Thyroid-StimulatingHormone, TSH）细胞监测着甲状腺激素的水平和作用。这个过程是通过T3β受体实现负反馈机制实现的。TSH及其在甲状腺细胞表达的TSH受体控制相应的内环境平衡。多种调节因子可以参与甲状腺细胞的病理生理过程，这些因子主要通过调节级联起作用，引起甲状腺细胞增殖分化，对甲状腺功能起到调控作用。
一、调节通路
1．环磷酸腺苷级联：TSH与甲状腺滤泡上皮细胞的TSH受体结合，使与TSH受体偶联的G蛋白激活。活化的G蛋白属于Gs类，可以激活腺苷酸环化酶（AdenylateCyclase, AC），它们是由特殊的αs亚基以及非特殊的β和γ单体组成。G蛋白的激活引起二磷酸鸟苷（GuanosineDiphosphate, GDP）的释放，使三磷酸鸟苷（GuanosineTriphosphate, GTP）结合，并将其降解为αGTP以及βγ二聚体。αsGTP可以直接与环磷酸腺苷（CyclicAdenosineMonophosphate, cAMP）结合并激活其作用。G蛋白的失活将部分GTP，快速通过GTP酶的活性，水解为GDP，并且使αGDP和βγ重新结合。通过激动剂结合刺激受体，可以增加GDP的释放率和GTP的结合率，从而将其转化为αGTP活性形式。只要受体未被蛋白复合物抑制，一种受体可以连续激活几种G蛋白（逃逸模型）。Gs活化（Gs的活性形式为αs）后，使AC激活，活化的AC使胞内的ATP转化为cAMP，胞内cAMP水平增高，从而激活cAMP依赖的蛋白激酶（cAMP-dependentProteinKinases，PKA）。PKA活化后，使cAMP反应元件结合蛋白（CREB）133位丝氨酸残基磷酸化，磷酸化的CREB直接发挥转录激活作用或与CREB结合蛋白（CBP/P300）相结合协同发挥作用，使基因的转录增加。PKA的活化使Rho家族（RhoA、Rac1、Cdc42）的小G蛋白失活，重新构建激动蛋白细胞骨架，在刺激甲状腺激素分泌以及甲状腺分化基因的诱导中起到重要作用 [1]。活化的PKA还使一些胞质蛋白质磷酸化，从而调节这些蛋白质的功能。Gs-AC -cAMP信号系统激活的主要效应是使甲状腺滤泡上皮细胞对碘的摄取增加，促进甲状腺激素的合成，并刺激甲状腺滤泡上皮细胞顶端细胞膜对胶质的摄取进而增加甲状腺激素的释放。此外，该信号系统的激活还促进DNA的合成，刺激甲状腺滤泡上皮细胞的增生。TSH刺激甲状腺增生的效应主要由cAMP介导，包括PKA依赖性作用和PKA非依赖性作用两方面，并通过两条路径的级联反应，激活多种靶蛋白磷酸化，从而发挥促增生效应。
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