TSH分泌调控的一个重要部分是室旁核TRH基因表达受甲状腺激素，主要是T3作用后的抑制。相反，针对较低的血清T4和T3浓度，TRH基因表达增多。下丘脑其他区域的TRHmRNA水平并不受T3调节。在血清激素方面，T4可能比T3更重要[10]，T3在局部通过dio2的作用来自于T4, dio2在脑室膜细胞表达，这在前面已经说明。这一观点得到印证，D2敲除小鼠对于血清T4高浓度能够维持TSH分泌。一旦T3在下丘脑通过脑室膜细胞产生，下一步必定是接近TRH神经元。然而现在我们知道，T3通过血脑屏障的运输需要单羧酸8转运（MCT8），同时也很清楚MCT8在PVN的TRH神经元也有存在。仍需要做大量工作来理解局部T3是怎样从脑室膜细胞经由MCT8到达PVN的TRH神经元的。
T3在转录水平通过它的核受体——甲状腺激素受体（TR）调节TRH基因表达（图5-2）。
图5-2 调节TRH基因转录的信号通路
有3种TR亚型：α1、β1、β2, TRβ亚型能够加固单一基因产物，结构上的不同只体现在氨基端，然而TRα1是单独基因的产物，但是发挥功能是跟TRβ亚型相同的方式 [11]。亚型之间最大的不同可能是它们的细胞特异性表达模式。小鼠没有两个TRβ亚型时血清TSH和T3、T4浓度升高，这些结果类似于对甲状腺激素有抵抗的患者，这符合TRβ亚型在垂体和下丘脑的表达。在选择性切除β2亚型的小鼠情况相似，证明这种亚型对于通过T3负调控TRH基因表达是必需的。这一亚型对于色觉的正常发育也是必需的，因为它在视网膜上有表达。也有可能β1和α1亚型对于TRH基因表达调控具有重要作用。
一个基因可能受TRs调节，TR亚型绑定到位于靶基因的调节区的甲状腺激素-反应元件，像其他有类视黄醇-X受体（RXR）的homo-或者异二聚体。经典的观点是，缺乏T3或者甲减状态时，TR亚型通过招募核辅抑制物来抑制基因转录，这些一直无反过来补充蛋白质复合体，通过组蛋白脱乙酰作用修饰核染色质，导致转录抑制 [12]。T3的存在导致TR构象改变，这导致辅抑制物复合体释放，以及连续的助激活剂补充，能导致组蛋白乙酰化以及转录激活。最近，越来越清晰辅抑制物也存在于甲状腺功能正常状态，并且能够调节配合基敏感性。因此，当它们的功能被删除时，在没有激素水平改变的情况下对T3的敏感性提高。
TR亚型抑制基因转录的分子机制并不很清楚。在体外，被T3抑制的基因在缺乏T3的情况下被激活，随后被T3的增加所抑制，这一效应中涉及的机制包括通过T3-TR复合物干扰其他转录因子（DNA绑定的独立），T3-TR复合物和特殊负向甲状腺激素反应元件的相互作用，从而引发下调。小鼠基因研究表明，在活的有机体内TRH和TSHα、TSHβ亚基的基因表达的负调控需要TR的β亚基绑定到DNA。此外，TRβ亚基突变不能改变它通过T3介导正调控的能力，能够阻止其负调控。最后，TRH和TSHβ亚基的基因调节区具有TR绑定位点，而这是体外负调控所必需的。
总结起来说，TRH基因通过T3的负调控可能需要TRs绑定到Site4，同时需要辅调控因子的补充，比如类固醇受体助激活剂（SRC）家族成员。这是有支持依据的，SRC家族成员缺失能够导致与RTH相似的临床症状，针对升高的TH水平产生不恰当的TSH分泌 [13]。令人惊讶的是，辅抑制物似乎对于不依赖配合基的负向目标激活并不需要，但相反可能调节依赖配合基抑制的敏感性，这与它们对正向调节基因的作用是相似的。
参考文献
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