FNA的Bethesda报告系统中Ⅲ～Ⅴ类均为不能明确诊断的细胞学类别，对于这类甲状腺结节，临床医生和患者只能选择进行手术后组织病理学检查来明确诊断，却可能导致本为良性结节进行了没有必要的手术，恶性结节接受了不够彻底的手术。因此，针对这类患者补充诊断策略尤为必要。研究者们正积极探寻一些在恶性病变中出现的基因改变或表达水平变化的特异性分子标志物，以期帮助诊断疾病、判断预后、评估治疗可能出现的效果及治疗方案的利弊以行分层治疗决策 [35]。分子标志物应具备如下特质：首先，检测方法具有准确性及可重复性，此外要具备较高的灵敏性、特异性和预测值，从而有助于临床决策的制定，改进临床转归。但是，目前尚无足够的临床证据证明分子标志物纳入到对甲状腺结节患者的常规临床诊疗路径中具有更高的卫生经济学效益。
甲状腺癌的分子标志物较多，其研究主要基于FNA后或甲状腺局部可获得的DNA、RNA和蛋白组织，以及外周血。目前基因突变、基因表达谱分析、免疫细胞化学（Immunocytochemistry, ICC）标志物及微小RNA（MicroRNA, miRNA）的研究已取得了一定成果。这些分子标志物主要包括以下几类 [3,26]:①基于体细胞DNA的标志物：如原癌基因BRAF、RAS突变，原癌基因RET/PTC转染重排，融合原癌基因PAX8/PPARγ重排等。②基于RNA的标志物：如基因表达芯片[TheGeneExpressionClassifier （GEC）System]、人类端粒酶逆转录酶mRNA、促甲状腺激素mRNA、半乳凝素-3mRNA （galectin-3mRNA），以及microRNA等。③基于蛋白质的标志物：泛素缀和酶（UBE2C）、高活迁移率族蛋白A2（HMGA2）[如半乳凝素-3（Gal-3）、细胞角蛋白-19 （CK19）、肿瘤胚胎蛋白（IMP3）]等。④表观遗传学标志物：如畸变基因超甲基化标志物。⑤外周血中的分子标志物：如TSHRmRNA、异常的DNA甲基化等。
几种已知的基因突变在分化型甲状腺癌中具有高度特异性，其中组织蛋白酶及鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1（v-rafmurinesarcomaviraloncogenehomologB1, BRAF）基因突变在PTC中最常见，发生率为35%～69%，在其他分化型甲状腺癌中极少见。至今发现的BRAF基因突变类型有40多种，其中第15外显子上第1799位核苷酸T→A的错义突变（T1799A），导致翻译蛋白质600位密码子的缬氨酸（Valine）被替换为谷氨酸（Glutamate），成为活化蛋白质激酶（BRAFV600E），进而使丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-ActivatedProteinKinases，MAPK）下游传导通路异常激活，引起细胞过度增殖、分化，最终导致甲状腺细胞的恶性转化。BRAFV600E突变是甲状腺癌中最常见的基因突变，平均存在于45%的甲状腺**状癌和25%甲状腺未分化癌。Xing等 [36]报道，存在BRAF突变的甲状腺肿瘤表现出甲状腺外浸润、淋巴结转移和肿瘤分期更高等恶性程度更高的征象。一项荟萃分析显示581例BRAF突变阳性结节中580例为PTC，假阳性率仅为0.2%，诊断PTC的特异性将近100%[37]。而另一项对32个研究的荟萃分析显示，在6372例PTC患者中，有3244例患者存在BRAF基因突变，提示该突变诊断甲状腺癌的敏感性只有约50%，并不高 [39]。因此，BRAF基因突变的低敏感性限制了其在甲状腺结节评估中的诊断价值。
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