由于孙中山在民国建立之初没有得到北洋政府对其临时大总统身份的承认，举国民意还是希望袁世凯担任首任总统的。孙中山为了挽回局面，便利用临时大总统的身份去日本求援，与日本的一些财团达成了某些承诺，比如将东北、汉口、湖南及蒙古的一些矿产资源让给日本独享，并签订了《中日合办汉冶萍借款案》。后来，孙中山下台了，但日本人还要求中国继续履行相关协议内容，并提出了新的解决方案——“二十一条”。
“二十一条”的主要内容分为五部分：
（1）承认日本继承德国在山东的全部权益，并加以扩大；
（2）延长旅顺、大连的租借期限及南满、安奉两铁路的期限为九十九年，并承认日本在“南满”及内蒙古东部的特权；
（3）汉冶萍公司改为中日合办，附近矿山不准公司以外的人开采；
（4）中国沿海港湾、岛屿不得租借或割让给他国；
（5）中国政府须聘用日人为政治、财政、军事顾问，中国警政及兵工厂由中日合办，日本在武昌与九江、南昌间及南昌与杭州、潮州间有修筑铁路权，在福建有投资筑路和开矿的优先权。
从这些内容来看，中国从政治、经济到军事，全要求由日本人操作，具体的包括煤矿、铁路，以及与文化事业有关的学校、寺院、医院等。如果同意这样的条约，那中国几乎就是日本的殖民地了。
无论是鸦片战争、甲午战争，还是后来的义和团事变导致的“庚子赔款”，都不及“二十一条”这么过分。以前的不平等条约以赔款、割让租界为主，国外的权力基本限制在一个局部地区。像日本这次的全面介入，从中央政府到地方资源全部染指，这可比以前的半殖民地半封建吓人多了，简直就是全面地殖民中国。所以，哪怕史书上说的窃国大盗袁世凯也不敢接受。
但日本人十分凶悍，在谈判之初绕过外交部，直接向袁世凯提出了条件。双方来来回回谈了二十多轮，三个多月。1915年5月7日，日方发出最后通牒，如果中国政府不予答复，将会采取必要的手段，即所谓的军事侵略。
最终，袁世凯还是签订了这一条约，但并未满足日本的全部要求。在谈判过程中，顾维钧的发挥起到了关键作用。谈判开始前，当时的中外媒体提前泄露出了条约内容，招致中国民众骂声一片。
签约当天，一个叫彭超的湖南学生投江自杀。北京20万人到中央公园示威、游行、集会，包括当时在南京读中学的17岁的周恩来，也上街演讲，号召人们振兴中华，雪此国耻。当然，顾维钧的目的不只是要激发国人的民族主义情绪，更重要的是把这些消息传递给美、英、俄、德等列强。日本在中国的权益一家独大，受损的就是其他列强，所以他们坚决不能接受。
在谈判过程中，西方列强也有技巧，他们不敢公开得罪日本，而是在中国民众情绪高涨之际，提出中国应平等对待各国，保证各国在中国的所获权益。美国发表严厉声明，不承认条约内容。事后，有人认为是顾维钧提前与美国做了沟通，因为事后他就被派去做了美国大使。
当时顾维钧才24岁，能在这样的大事中敏捷地把握局势，尽其所能，为政府、国家最大限度地争取降低伤害和侮辱，争取一些实际利益的损失，不得不说他在中国外交史上还是有一定贡献的。当然，更为知名的是他于四年后率中国代表团参加了巴黎和会。
西方各国的外交官多出身名门贵族，这是欧美传统，美国总统派驻各国的外交官多是在选举中为其提供重要帮助的人，另外就是社会地位很高的商人、学者或律师。在欧洲，当时还保有爵位制度，外交官多出自皇室和贵族，总之，经济条件都不错。
外交，并非只是有事时大家才见面，没事时也要多联络感情的，或者收集一些情报，哪怕喝酒聊天，敏锐的人也能捕捉到很多信息。但平时聚会总得有买单的时候，但顾维钧家里穷，夫人唐宝玥的父亲唐绍仪虽贵为总理，但也没有多少财力支持，北洋政府也缺钱。你总不能清茶一杯谈一天。欧洲各国的那些外交官也都是平时享受惯了，所以顾维钧非常痛苦，不仅是因为穷，没脸面，更是因为好多工作无法开展。
可就在这时候，发生了一件改变他命运的事，唐宝玥因病去世了。
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